cares試験フェブキソスタットが示す心血管死リスクの真実

CARES試験とフェブキソスタットの心血管リスクを正しく理解する

尿酸低下薬を"より強力だから安全"と信じて切り替えると、心血管死リスクが1.34倍に跳ね上がる可能性があります。

CARES試験とは何か：フェブキソスタットの心血管安全性を問うた大規模RCT

CARES試験（Cardiovascular Safety of Febuxostat and Allopurinol in Patients with Gout and Cardiovascular Morbidities）は、FDA（米国食品医薬品局）がフェブキソスタット承認時に要求した大規模な心血管安全性確認試験です。 背景には、フェブキソスタットの第Ⅲ相試験の段階から、アロプリノールと比較して心血管系イベントが多い傾向が観察されていたことがありました。 jmedj.co(https://www.jmedj.co.jp/blogs/product/product_9833)

フェブキソスタットのCARES試験結果：主要評価項目と副次評価項目の読み方

しかし、問題は副次評価項目です。心血管死はフェブキソスタット群4.3%に対しアロプリノール群3.2%（HR 1.34、95%CI 1.03〜1.73、p=0.03）、全死亡はフェブキソスタット群7.8% vs アロプリノール群6.4%（HR 1.22、95%CI 1.01〜1.47、p=0.04）と、いずれも有意にフェブキソスタット群で高い結果でした。 min-iren-c-y(https://www.min-iren-c-y.jp/08katsudou/img/05-pdf/no95.pdf)

心血管死の内訳では、両群ともに心臓突然死が最多でした。フェブキソスタット群2.7%（83/3,098例）、アロプリノール群1.8%（56/3,092例）と、その差は1ポイント近い開きがありました。 これは小さくない差です。 yakugai.gr(https://www.yakugai.gr.jp/attention/attention.php?id=517)

CARES試験がFDAの黒枠警告（ブラックボックス警告）につながった経緯

日本でも厚生労働省が安全対策を検討し、添付文書の改訂が行われました。 現在の日本の添付文書では、心血管疾患の増悪や新たな発現に注意する旨が明記されています。 処方時の注意が必須です。 mhlw.go(https://www.mhlw.go.jp/content/11120000/000542415.pdf)

ただし、重要な点があります。CARES試験の対象は「心血管疾患の既往がある痛風患者」という、リスクが非常に高い集団に限られていました。 心血管疾患のない患者への外挿には慎重な解釈が必要です。 min-iren.gr(https://www.min-iren.gr.jp/news-press/shinbun/20190702_38064.html)

CARES試験とFAST試験の結果の矛盾：フェブキソスタットは本当に危険なのか

CARESの結果が衝撃を与えた後、ヨーロッパでFAST試験（Febuxostat versus Allopurinol Streamlined Trial）が実施されました。FAST試験（n=6,128）では、心血管死においてフェブキソスタットはアロプリノールに対して非劣性を示しました（on-treatment解析：HR 0.91、95%CI 0.66〜1.27）。 medicalonline(https://www.medicalonline.jp/review/detail?id=1474)

CARES試験を踏まえた臨床現場でのフェブキソスタットの適切な使い方

大阪府のフォーミュラリにも示されているとおり、現在の国内では「フェブキソスタットはアロプリノール不耐容患者や腎機能低下例での選択肢」として位置づけられるようになっています。 心血管疾患の既往がある患者へのルーティン処方は慎重に再考すべきです。 pref.osaka.lg(https://www.pref.osaka.lg.jp/documents/33885/040202_siryou4_2_2.pdf)

具体的には以下の患者特性がフェブキソスタット処方時のリスク評価の参考になります。

• 🫀 心血管疾患の既往あり：CARES試験の対象そのもの。アロプリノールを第一選択とし、不耐容の場合のみフェブキソスタットを検討




• 🩺 腎機能低下（eGFR <30）：アロプリノールは減量が必要で副作用リスクがあるため、フェブキソスタットの優位性が相対的に上がる




• 💊 アロプリノール過敏症（HLA-B*58:01など）：アジア人に多い遺伝的素因。フェブキソスタットへの切り替えが推奨される

処方判断の際には、患者の心血管リスクスコア（FRS、SCORE2など）を確認することが重要です。リスク階層化を行い、高リスク患者にはアロプリノールを優先し、フェブキソスタットへの切り替えは「アロプリノール不耐容」という明確な根拠を記録に残すことが、医療従事者としての安全な対応になります。

以下の厚生労働省資料には、CARES試験を受けた日本国内の安全対策措置の詳細が記載されています。添付文書改訂の背景と対応方針の確認にご活用ください。

厚生労働省：フェブキソスタットの安全対策について（CARES試験を踏まえた対応）

PMDAによる調査結果報告書には、CARES試験のデータ評価と国内規制上の判断根拠がまとめられています。

PMDA：フェブキソスタット 調査結果報告書（令和元年）